二甲双胍说明书 二甲双胍的作用

 

 

 

    【其他名称】 甲福明。

    【性状】 白色结晶或结晶性粉末，无臭。

    【使用历史】

    20世纪50年代末，苯乙双胍用于2型糖尿病的治疗，1957年二甲双胍用于临床。但因双胍类药物所致的乳酸性酸中毒发生率较高，于70年代末已被许多国家禁止使用。90年代以来，由于双胍类药物独特的治疗作用，二甲双胍又被重新广泛地用于临床。

    【药物作用及临床应用】 

    二甲双胍可抑制肠道对葡萄糖、氨基酸、脂肪等的吸收，抑制食欲，使餐后血糖降低和延迟。增加外周组织胰岛素受体与胰岛素的亲和力，促进外周组织摄取葡萄糖，加速葡萄糖的无氧酵解。抑制肝脏糖异生，减少肝糖输出。增加靶细胞中的胰岛素受体数，提高对胰岛素的亲和力和敏感性，增强胰岛素的作用。1型糖尿病单用本品无效，与胰岛素合用有效。增强外周组织糖的无氧酵解。增加骨骼肌对葡萄糖的利用和氧化。增加脂肪组织的葡萄糖代谢。抑制人动脉平滑肌细胞和成纤维细胞生长，延缓血管并发症的发生。适用于中年以上起病的2型糖尿病的治疗，特别是偏肥胖而不能通过饮食控制及运动治疗控制的高血糖者。亦用于磺脲类药物治疗失效者。对用胰岛素治疗的1型糖尿病和有胰岛素抗药性者，可加用本品以减少胰岛素剂量。2型糖尿病肥胖者与磺脲类或其他降糖药联用，可提高降糖效果。

    【药代动力学】

    口服二甲双胍主要在小肠吸收。空腹状态下口服二甲双胍0.5g的绝对生物利用度为50%～ 60%。同时进食略减少药物的吸收速度和吸收程度。本品血药浓度时间为2小时，平均血浆浓度药物清除半衰期约为4小时。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，按照常用临床剂量和给药方案口服本品，可在24～48小时内达到稳态血浆浓度。本品不与血浆蛋白结合。一部分可由肾小管分泌，故肾清除率大于肾小球滤过率，本品主要以原形由肾脏排泄，12h内约排泄90%，半衰期为1.7～4.5h，故在肾功能减退时用本品可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

    【适应症】 

    盐酸二甲双胍主要用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本品不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。

    二甲双胍的作用和用途与苯乙双胍基本相同。本药对肥胖和非肥胖的2型糖尿病病人均有效，经单纯饮食控制无效的病人，单用二甲双胍治疗，其基础血糖通常可降低20%以上。磺脲类药物降血糖效果不佳时，加用二甲双胍联合治疗，又可使血糖降低20%以上。二甲双胍降血糖效果与药物剂量有关，有人研究，在每日剂量0.5g、1.5g、3.0g时，血糖下降率分别为13%、34%和41%。二甲双胍原发性失效率≤10%，继发性失效率每年为5%～10%。

    【用法与用量】

    开始时每次0.5g ，每日2次，或0.85g，每日1次，随餐服用。可每周增加0.5g，或每2周增加0.85g，逐渐加至每日2g，分次服用。成人最大推荐剂量为每日2.55g，对需要进一步控制血糖患者，剂量可以加至每日2.55g(即每次0.85g，每日3次)。每日剂量超过2g时，为了更好地耐受，药物最好随三餐分次服用。

    【不良反应】

    二甲双胍不良反应如下：可引起恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。其他少见的有大便异常、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。本品可减少维生素B12的吸收，但极少引起贫血。在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。

    二甲双胍的副作用比苯乙双胍少，但也可引起轻度胃肠道反应和皮疹，罕见副作用有贫血和血管炎。偶尔可抑制维生素B12及某些氨基酸的吸收，可导致维生素B12缺乏症。二甲双胍也可引起乳酸性酸中毒，但极为罕见。

    乳酸性酸中毒是双胍类药严重的不良反应，但少见。由于双胍类药物可促进组织葡萄糖的无氧酵解而发生乳酸堆积，尤其见于伴有肝、肾功能不全或合并重症感染、心肺疾病、休克、缺氧、酒精中毒等情况时。苯乙双胍在较大剂量时易发生，二甲双胍的发生率很低。

    【禁忌证】 

    对本品过敏者禁用;下述情况禁用：

    (1)妊娠期和哺乳期妇女、10岁以下儿童、80岁以上老人。

    (2)糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗综合征、糖尿病乳酸性酸中毒。

    (3)严重肝、肾功能不全，低血容量休克，心力衰竭，AMI，及其他严重心、肺疾病。

    (4)严重感染或外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等。

    (5)合并严重糖尿病肾病与眼底病变。

    (6)酗酒者、维生素B12和叶酸缺乏未纠正者。

    【注意事项】 

    (1)对1型糖尿病不宜单独使用，应与胰岛素合用。

    (2)定期检查肾功能，服药过程中如血乳酸增高到超过3mmol/L，尿酮体阳性及血清肌酐超过120μmol/L者忌用，尿酮阳性应立即停药。

    (3)如出现心绞痛，心肌梗死，间歇性跛行，以及感染中毒症，心、肺和肝、肾功能恶化时均应停药，及时改用其他降糖药或用胰岛素。

    (4)接受外科手术和碘剂X射线摄影检查前需暂停用。

    (5)应激状态：如发热、昏迷、感染和外科手术时，应暂时停用并改用胰岛素，待应激状态缓解后再恢复使用。

    (6)老年人、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖;用药期间禁止饮酒。

    【药物相互作用】 

    (1)二甲双胍与抗凝药并用，可致出血倾向，需调整抗凝药的剂量;琼脂类可减少本品的吸收。

    (2)西咪替丁可增加本品的生物利用度，减少肾脏清除率，故应减少本品剂量。

    (3)二甲双胍与噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、雌激素、口服避孕药、苯妥英钠、拟交感神经药、钙通道阻滞剂、异烟肼等合用可引起血糖升高。

    【制剂与规格】 

    盐酸二甲双胍片：0.25g×48(×12，×24，×60，×96，×100)片/盒(瓶);0.5g×24(×20，×30，×36，×40，×48，×72)片/盒(瓶)。0.85g×20片/盒(瓶)。 

    盐酸二甲双胍肠溶片：0.25g×48(×24，×60，×100)片/盒(瓶);0.5g×30片/盒(瓶)。 

    盐酸二甲双胍胶囊：0.25g×36(×48，×60)粒/盒(瓶)。 

    盐酸二甲双胍肠溶胶囊：0.25g×24(×36，×48，×72)粒/盒(瓶);0.5g×24粒/盒(瓶)。

 

    二甲双胍为双胍类口服降血糖药。具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，不降低非糖尿病患者的血糖水平。

    临床上盐酸二甲双胍主要用于治疗单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。

    国内目前主要生产厂家为中美上海施贵宝制药有限公司。

 

    二甲双胍是一种双胍类口服降血糖药，为目前临床使用最为普遍的口服降血糖药物之一，二甲双胍的作用和用途与苯乙双胍基本相同，可用于治疗成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分胰岛素依赖型糖尿病。二甲双胍的副作用比苯乙双胍少，但也可引起轻度胃肠道反应和皮疹，罕见副作用有贫血和血管炎。盐酸二甲双胍为二甲双胍的盐酸盐，降糖作用比苯乙双胍要弱，主要用于治疗单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者。

    二甲双胍可促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，减轻胰岛素抵抗，减少葡萄糖经消化道吸收，使血糖降低。二甲双胍可用于成年人非胰岛素依赖型糖尿病及部分依赖型糖尿病。对于经磺脲类治疗无效的多数幼年型糖尿病、瘦型糖尿病，应用本品后亦可降低血糖。临床二甲双胍可与磺脲类或胰岛素合用以增强其降血糖作用。肥胖型患者用本品还可减轻体重。

 

 

    本品为双胍类降糖药。不是通过刺激胰岛 B 细胞增加胰岛素的浓度，而是直接作用于糖的代谢过程，促进糖的无氧酵解，增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而保护已受损的胰岛β细胞功能免受进一步损害，有利于糖尿病的长期控制。

    本品抑制肠道吸收葡萄糖，并抑制肝糖原异生，减少肝糖输出，可使糖尿病患者血糖及糖化血红蛋白降低。

    本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用。

    本品与磺酰脲类降糖药比较，不刺激胰岛素分泌，甚少引起低血糖症，而两者合用时可起到协同作用，以提高降血糖的疗效。

 

 

    单剂联合使用二甲双胍和格列苯脲未发现二甲双胍的药代动力学参数改变。

    二甲双胍与呋塞米（速尿）合用，二甲双胍的 AUC 增加，但肾清除无变化；同时呋塞米的 Cmax 和 AUC 均下降，终末半衰期缩短，肾清除无改变。

    经肾小管排泌的阳离子药物（例如氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素）理论上可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，发生相互作用，因此建议密切监测、调整本品及，或相互作用药物的剂量。

    二甲双胍与西咪替丁合用，二甲双胍的血浆和全血 AUC 增加，但两药单剂合用，未见二甲双胍清除半衰期改变。西咪替丁的药代动力学未见变化。

    如同时服用某些可引起血糖升高的药物，如噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、酚噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等时要密切监测血糖，而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生。

    二甲双胍不与血浆蛋白结合，因此与蛋白高度结合的药物例如水杨酸盐、氨苯磺胺、氯霉素、丙磺舒等与磺脲类药物相比不易发生相互作用，后者主要与血清蛋白结合。

    除氯磺丙脲，患者从其他的口服降糖药转为用本品治疗时，通常不需要转换期。服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初 2 周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内有较长滞留，易导致药物作用过量，发生低血糖。

    二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。

    树脂类药物与本品同服，可减少二甲双胍吸收。

 

 

    1.  Nature：糖尿病药物二甲双胍或可给肠道细菌带来正能量

　　一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自欧洲和中国的研究人员对来自丹麦、瑞典及中国的2型糖尿病患者及健康个体机体中的肠道细菌群落进行研究分析，总共合计对784人进行了研究，目的在于揭示肠道微生物群落的改变和摄入特定药物引发疾病改变之间的关联。

　　本文研究发现，常用于治疗高血糖的药物二甲双胍可以引发2型糖尿病患者机体肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些脂肪酸可以以多种不同途径有效降低血糖水平；然而众所周知，二甲双胍对于胃肠道有副作用，比如其会引发胃胀气，本文研究为科学家们提供了一种可能性的解释，即利用二甲双胍治疗的患者或许机体肠道中存在较多的大肠杆菌，而这种细菌是引发胃部不适的原因。

　　2.二甲双胍：让你也可以活到120岁的“长生药”

　　在去年，一项涉及超过18万人的研究表明，正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，不仅寿命要高于其他糖尿病患者，而且其寿命要高于健康的对照组的人群。在动物身上的试验也指出，该药物不仅可以延长寿命，还可以保持被试的身体健康。

　　在正在进行的被称为“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）临床试验中，研究人员们试图了解，这种药物是否能够减慢人体的功能衰退，以及了解该药物对心脏功能的治疗作用。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了该药物在2016年的冬天进行临床试验，而科学家们正在计划招聘3000位试验者，这些人将多为70多岁和80多岁的老年人，他们要么面临重大的健康威胁或者已经疾病缠身。该试验可能会需要五至七年。

　　该药物的作用在于，它可以使我们的细胞更好地完成氧化过程，从而可以提高我们的健康。增加氧化对于健康益处背后的机理尚不完全清楚。但科学家们并不感到意外，有的情况下，额外的氧气对我们的身体产生积极的影响。

　　3.Diabetes Care：二甲双胍降低糖尿病人的胆固醇水平

　　二甲双胍除了影响血糖水平外，其还会对影响血脂水平，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究论文中，来自德国糖尿病研究中心的研究人员就发现二甲双胍或许还会影响机体的血脂水平，尤其是可以使得有害的低密度脂蛋白胆固醇水平下降。

　　研究者表示，二甲双胍或许对糖尿病患者患心血管疾病的确有一种额外的附加有益效应，截止到目前这种作用机制尚不清楚，但后期研究者将通过更多深入的研究来阐明二甲双胍如何降低糖尿病患者机体的低密度脂蛋白水平的。

　　4.二甲双胍可降低糖尿病非吸烟者患肺癌风险

　　根据发表在Cancer Prevention Research杂志上的一项新研究证实：在患有糖尿病的非吸烟者中，那些服用糖尿病药物二甲双胍的人患肺癌的风险减少。

　　研究人员进行了一项回顾性队列研究，其中涉及47351名糖尿病患者（百分之54为男性），这些参与者年龄在40岁或以上，他们完成了1994年和1996年之间的健康相关调查，研究者从电子药房记录收集他们的糖尿病药物信息。

　　在15年的随访研究中，747例患者被诊断为肺癌。其中，80人为不吸烟者，而203名当前正好是吸烟者。二甲双胍的使用与总体肺癌风险较低无关，但是，从不吸烟的糖尿病患者患肺癌的风险降低43％，并且假如二甲双胍更长使用，风险似乎降低更多。使用二甲双胍五年或更长时间的不吸烟者肺癌风险降低52％，但这一结果并没有统计学显著意义。

　　研究人员表示虽然二甲双胍的使用与肺癌风险无相关性，然而当我们看所有糖尿病患者时，我们的研究结果表明，肺癌风险的差异可能是由吸烟史不同导致的，二甲双胍的服用会减少非吸烟者的风险，增加吸烟者的风险。

　　5.Diabetes Obes Metabo：二甲双胍对肥胖儿童的影响

　　根据公布在Diabetes， Obesity and Metabolism杂志上一则研究提示，对于肥胖儿童，二甲双胍似乎可以降低饥饿感和增加饱腹感觉。

　　研究人员发现，二甲双胍治疗与平均能量摄入基线显著减少相关，二甲双胍显著降低饥饿率，并增加了饱腹感（P = 0.013和0.01）。总之，我们发现，二甲双胍治疗的减肥效果可能与它减少肥胖高胰岛素血症儿童能量摄入的能力相关。

　　因此二甲双胍可以作为饮食，运动和行为治疗的辅助，对于肥胖儿童的控制是非常有用的。

　　6.二甲双胍和SGLT2抑制剂组合有效降低血糖水平

　　根据Diabetes杂志上的一项新研究证实：二甲双胍和SGLT2抑制剂组合后，可更有效地降低血糖水平，两药组合的降血糖功效显着高于单独用药。

　　SGLT2抑制剂能够增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血液中的糖。二甲双胍和SGLT2抑制剂组合能有效的、长期的降低血糖水平。

　　两药组合能有效降低血糖，尤其是饭后血糖峰值。在糖尿病小鼠中，二甲双胍和SGLT2抑制剂组合治疗，仅在两个星期内，就能导致长期血糖水平的改善。

　　二甲双胍和SGLT2抑制剂组合有效降低血糖的同时，产生的副作用也小。

　　7.Nature：研究发现二甲双胍抗癌的直接证据

　　近年来，一类抗糖尿病药物双胍类，已经显示出抗癌性质。一些回顾性研究表明，一些广泛使用的糖尿病药物二甲双胍可以使癌症患者受益。尽管有这样一个有趣的相关性，但一直不清楚二甲双胍如何发挥其抗癌作用，也许更重要的是，二甲双胍对哪些病人有效。

　　Whitehead研究所科学家开始解开这个谜团，找出线粒体的一个主要途径，帮助癌细胞在低葡萄糖环境下生存。通过发现肿瘤细胞此途径的缺陷或葡萄糖利用能力的受损，从而能预测肿瘤对抗糖尿病药物的敏感性。他们的工作发表在Nature杂志上。

　　实验结果表明，线粒体DNA突变和葡萄糖利用缺陷可作为生物标志物用于预测双胍的灵敏度，以确定是否一个癌症患者可能从这些药物中受益。这是第一次有研究表明，这一类药物包括二甲双胍和苯乙双胍，直接的细胞毒性作用，其机制为通过其对癌细胞线粒体作用介导。

　　8.“神药”二甲双胍抑制胰腺癌进展

　　最近，来自麻省总医院的研究人员发现了糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机制。

　　在该项研究中，研究人员首先发现对于服用二甲双胍进行治疗的超重或肥胖病人来说，其肿瘤样本中一种细胞外基质成分——透明质酸的含量比未服用二甲双胍的病人少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲双胍治疗也能够降低透明质酸和1型胶原的表达，同时激活的胰腺星状细胞（PSC）也更少。研究人员利用培养的细胞进行研究发现二甲双胍能够抑制PSC用于合成透明质酸和1型胶原的信号通路，同时还会阻止肿瘤相关巨噬细胞的募集。

　　研究人员表示，深入理解二甲双胍抑制癌症进展的机制能够帮助发现潜在生物学标记物，帮助癌症病人更好地选择药物。目前他们也在进行临床研究进一步探索二甲双胍对癌症的治疗作用。

　　9.二甲双胍的抗癌作用

　　近年来许多研究尤其是临床回访研究发现，二甲双胍不仅是一种非常好的糖尿病药物，也具有抗衰老作用，甚至有抗癌症的作用，可给某些癌症患者带来好处。

　　日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》发表论文，采用动物实验证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量，阻止CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）因为凋亡而减少，表现出抗癌效应。

　　肿瘤浸润T淋巴细胞是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞，这种细胞能直接地攻击肿瘤细胞，数量与患者生存率密切相关。肿瘤浸润T淋巴细胞数量多能避免免疫反应导致的凋亡，这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。

　　这一研究提示，二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。

　　10.研究发现二甲双胍对食道癌作用机制

　　汕头大学医学院教授张灏带领的课题组发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制并进行了临床前研究。课题组在分子、细胞、整体（动物模型）和病人标本等多个水平详细阐述了相关的科学问题。他们发现，二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长，除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外，还能诱发自噬。而通过药物或基因水平抑制自噬，可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。

　　二甲双胍治疗使Stat3通路特别是Stat3-Bcl2-Beclin1网络信号通路失活，促进细胞凋亡和自噬之间的串扰，引起了二甲双胍对肿瘤的生长抑制。

　　11.二甲双胍对肝癌有抑制作用

　　中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等的科研人员研究发现，降血糖药物二甲双胍对肝癌具有抑制作用。相关研究论文以封面文章的形式发表在国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。专家认为，该研究为肝癌的治疗提供了一种新思路。

　　在研究中，科研人员对273名肝癌患者的样品进行了分析，发现肝癌细胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性与患者预后差相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制细胞增殖，降低其体内成瘤能力。科研人员解析了这一作用的分子机制，即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转录因子NF-KB信号通路活性的作用。该研究揭示，二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。

　　12.Cell：二甲双胍或成潜在抗衰老药物

　　来自伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养，随后检测了二甲双胍对于这些线虫的影响。他们发现只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时，用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。

　　总体上，用二甲双胍处理的时间总共为6天，相当于线虫正常寿命的大约三分之一时间。它似乎是通过改变生存在线虫体内的细菌的新陈代谢，转而限制线虫宿主获取营养物来发挥作用，从而获得了与限制饮食相似的效应。

　　13.Cell Stem Cell：二甲双胍促使脑细胞生长

　　二甲双胍是一种口服类降糖药，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。有研究证实二甲双胍或许可以促使脑细胞生长，相关研究论文发表在Cell Stem Cell杂志上。

　　小鼠服用二甲双胍不仅诞生新神经元增加了，同时老鼠在标准的空间学习迷宫测试中也取得更好成绩。目前已经有一些早期研究提示二甲双胍可能对阿尔茨海默氏症患者认知功能有帮助。研究人员认为：现在看来，二甲双胍可通过加强大脑修复功能改善老年痴呆症状。

　　14.IOVS：糖尿病药二甲双胍或可防治特定致盲疾病

　　美国研究人员在美国《调查性眼科与视觉科学》（Investigative Ophthalmology & Visual Science）月刊上报告说，他们完成的动物研究显示，常用糖尿病药物二甲双胍可以预防并治疗常见的致盲疾病——葡萄膜炎。得克萨斯大学研究人员给患有葡萄膜炎的小鼠喂食二甲双胍，小鼠炎症显著减轻；而在小鼠患病前喂食二甲双胍，则可起到预防作用。研究人员发现，二甲双胍的作用机制在于它能激活一种名为AMPK的酶，后者可抑制细胞核因子酉乙蛋白的活性，使维持葡萄膜炎所需的细胞活素、趋化因子两类炎症信号分子难以生成。

　　15.ADA：二甲双胍初始治疗更有利于降低老年糖尿病患者心血管风险

　　一项研究表明，将磺脲类药物作为初始治疗的老年糖尿病患者2年内发生心血管疾病(CVD)的风险比初始采用二甲双胍治疗者增加33%。并且磺脲类药物治疗者的CVD发生较早。与磺脲类药物相比，二甲双胍作为老年糖尿病患者的初始用药可降低CVD事件风险。

　　16.二甲双胍可能成为脂肪肝治疗药物

　　脂肪肝目前还没有特别有效的专治药物，二甲双胍与此病的治疗似乎风马牛不相及。但美国科学家经小鼠实验证明，二甲双胍对糖尿病患者常见的并发症脂肪肝有效。

　　研究者对有肥胖、胰岛素抵抗的脂肪肝小鼠给予二甲双胍，并与未给药的对照小鼠进行比较。结果显示，接受二甲双胍小鼠的脂肪肝完全治愈。脂肪肝亦可因吃得过多所致，而二甲双胍有减少食欲作用，但仅靠限制摄取热量只能稍微改善脂肪肝。为阐明二甲双胍的作用机制，研究者解剖小鼠进行组织和血液学分析，发现给药小鼠的肝内肿瘤坏死因子α（TNF-α）呈低值。TNF-α乃炎症组织产生的蛋白质，可引起胰岛素抵抗性。因而推测，二甲双胍通过抑制肝内TNF-α的产生而改善胰岛素抵抗性，从而抑制脂肪在肝脏的蓄积。

　　17.Cell metab：老药新用——经典抗糖尿病药物可靶向胰腺癌干细胞

　　来自英国的科学家在国际学术期刊cell metabolism上发表了一项最新研究进展，他们发现胰腺癌干细胞实际上更倾向于利用有氧代谢过程，根据这一特性可以使用糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌干细胞生长。

　　在这项研究中，研究人员发现一般癌细胞高度依赖糖酵解，而胰腺癌干细胞更加倾向于利用氧化磷酸化，这也导致其代谢可塑性非常有限。因此，利用二甲双胍抑制胰腺癌干细胞的线粒体能够造成细胞能量危机并诱导细胞发生凋亡。但在研究过程中，研究人员发现最终会出现具有药物抗性的癌症干细胞克隆，这种抗性克隆会出现一种处于糖酵解和有氧呼吸之间的中间态表型。

　　通过对机制进行研究，研究人员发现Myc受到抑制，随后出现PGC-1a增加是癌症干细胞进行氧化磷酸化的关键决定因素，而这两个事件在抗性克隆中消失。利用基因改造或药物学方法抑制Myc可以预防或逆转抗性克隆对二甲双胍的抵抗作用。

　　研究人员指出，我们或许可以利用一些现成的药物靶向癌症干细胞对氧气的依赖性，通过切段它们的能量供应达到治疗目的，并且从长远来看，这也为胰腺癌病人提供了更多的治疗选择。

 

 

    二甲双胍的不良反应主要在胃肠道。在二甲双胍用药初期，尤其是空腹服药，约有10％～20％的患者会出现胃肠道不适反应，包括恶心、呕吐、食欲减退、口中有金属异味、大便稀薄及腹泻等，这是因为普通剂型的二甲双胍在胃内立即溶解后，高浓度的盐酸二甲双胍粘附在消化道黏膜上引起的刺激所导致的。这些不良反应一般是一次性的(延续约3～10日)，大多数人可以忍受，持续用药能够自行缓解。采用以下方法可以减轻或者避免二甲双胍在胃肠道的不良反应：

    1.不在空腹或饭前服药，在进餐过程中服用。这样，药物的吸收并不会受到影响，而不良反应会显著减少。对于刚刚开始服用二甲双胍的患者，可以在第一周的晚餐时服用一次药物。

    2.因为这些不良反应常与剂量有关，所以应从小剂量(500毫克／天)开始使用，再逐渐增加剂量，以使胃肠道慢慢适应。每日用量最好不要超过2克。

    3.可以考虑使用特殊剂型，如肠溶片、缓释片。这些剂型比起普通剂型来说，引起的胃肠道不良反应更少。

    肠溶片：在小肠内崩解，生物利用度高，减少胃肠道刺激，餐前半小时服用治疗效果更好。

    缓释片：①一天一次服用，疗效持久稳定。避免了盐酸二甲双胍普通剂型半衰期短的缺陷，可在较长时间内保持有效的血药浓度，提高了药物的生物有效性，有效控制24小时血糖。②胃部的刺激小，服用更安全。药物在胃液中均匀溶出，避免了盐酸二甲双胍普通剂型口服后大量、快速溶出对胃部的刺激，明显降低了普通剂型的不良反应，提高了药物的生物利用度。(提示：缓释片应整片吞服，不得嚼碎或掰开服用。)

采用上述方法，一般可以减缓二甲双胍的胃肠道反应。但是，如果肠胃不良反应短期不见缓解，就需要停药并马上就医，请医生来决定下一步的治疗方案。另外，肝肾功能及心肺功能不全者或65岁以上的老年患者，都要在医生的指导下用药，以免耽误了病情。

 

 

 

    1.二甲双胍普通片: ①起效过程:胃部溶出速度较快,因此对胃部刺激相对较大,血药浓度的最大值出现在餐后。 ②用法:通常起始剂量为0.5克,每日二次;或0.85克,每日一次,后每周逐渐加量,超过2.0g后,应每日分三次随餐服用。因口服半衰期短,生物利用度较低,常采用每日多次、大剂量服用,一般餐前15 min～0.5 h服用。 ③疗效:临床上使用超过50年,疗效稳定。对控制餐后血糖相对较好,也可降低空腹血糖。 ④不良反应:胃肠道副反应比较明显,约20%患者发生过严重副反应。肠溶片剂虽可缓解胃肠道副作用,但亦不能减少每日服用次数。 

    2.二甲双胍缓释片: ①起效过程:缓释片膨胀后,缓慢溶出,使所含药物恒定、持续释放,在较长时间内保持有效的、稳定的血药浓度。 ②服用方法:常用初始剂量为0.5g/次,每日一次,晚饭时与食物同服。后可根据病情逐渐加量,每日不能超过最大剂量2.0g。如果2.0g/次,每日一次,对血糖的控制仍不满意,可考虑试用1.0g/次,每日二次。 ③疗效:有研究发现,不同患者经缓释片和普通片治疗后,空腹及餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白无明显差别;而缓释片组的低密度脂蛋白降低幅度较普通片组增大。这说明其对降低2型糖尿病患者的心血管风险具有实际的意义。同时,由于血药浓度稳定,对控制空腹血糖相对较好。 ④不良反应:缓释片比普通片释放持久,这样前者不会对胃肠道产生较大刺激。临床上也确实有相当一部分患者在从普通片换到缓释片后,胃肠道症状明显改善。但事无绝对,也有研究者发现两者的不良反应发生率无明显差异。

 

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