非甾体类抗炎药有哪些 非甾体类抗炎药的抗炎原理

 

 

    解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDS）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDS）

 

    不同种类的NSAID有相同的作用机制。它们都是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。

    前列腺素有许多功能使血管通透性增加；各种组织动脉扩张；调节肾血流，使肾滤过率增加；促进钠排泄，降低血压；抑制胃酸分泌；使子宫肌纤维收缩，溶解黄体；舒张气管平滑肌；使鼻粘膜血管收缩；抑制血小板聚集；促进骨吸收；抑制甘油脂分解等。

NSAID除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。也正因为NSAID抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，还出现相应的副作用。主要表现在胃肠道与肾脏两方面。

 

 

    NSAID种类繁多，美国食品医药管理局（FDA）确认的NSAID分成三类

    1、乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林；

    2、非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳（二氟苯水杨酸）、双水杨酸酯；

    3、非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡罗昔康（炎痛喜康）、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。

    也有文献按药物的半衰期长短分类。半衰期长的药物，如萘普生、芬布芬、舒林酸、吡罗昔康、塞来昔布等每日服2次或1次即可，而半衰期短的药物则应每日给予3～4次。若给予阿司匹林每日3000mg以上，则半衰期明显延长。

    ，NSAID药物还可根据作用机制不同分为非选择性和选择性。NSAID药物通过抑制环氧化酶（COX）起到抗炎镇痛的作用，人体主要存在两种环氧化酶（COX），即COX-1和COX-2。COX-1是结构酶，人体正常情况下即存在，具有胃粘膜保护作用；COX-2则是诱导酶，在炎症时才大量表达，会加重疼痛和炎症反应。非选择性NSAID抑制COX-1和COX-2，镇痛抗炎容易导致胃肠道损伤，血小板功能抑制等副作用，而选择性COX-2抑制剂能更有针对性地抑制COX-2，减少胃肠道损伤等副作用。损伤等副作用。常用的非选择性NSAID药物包括芬必得、扶他林等，选择性COX-2抑制剂主要以西乐葆为代表。

 

 

    常用的非甾体类抗炎药很多，大致可分为以下几种

    (1)水杨酸类最常用的是乙酰水杨酸，即阿司匹林．它的疗效比较肯定，但副作用也十分明显。阿司匹林的制剂多为肠溶片，用于解热镇痛时，一般每次0.3～0.5克，每日3次，饭后口服。用于抗风湿时，每日3～4次，每次 1.0—1.5克。要密切注意其副作用。

    (2)丙酸类市场常见的品种有布洛芬、芬必得、萘普生等。芬必得是布洛芬的缓释剂，该类药物不良反应较少，患者易于接收。萘普生的半衰期较长，为14～16小时，每日服用1～2次即可。用法为布洛芬每次0.4～0.6克，每日3次；芬必得每次0.3～0.6克，每日2次；萘普生每次0.5～0.75克，每日1～2次。

    (3)吲哚类有吲哚美辛(消炎痛)、奇诺力(舒林酸)等。此类药物抗炎效果突出，解热镇痛作用与阿司匹林相类似。本类药中，以消炎痛抗炎作用最强，奇诺力的肾毒性最小。用法消炎痛每日口服3次，每次50毫克；奇诺力每日2次，每次0.2～0.4克，老年人及肾功能不良者应列为首选。

    (4)灭酸类有甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸和氟灭酸等。临床上多用氟灭酸，每日3次，每次0.2克。

    (5)乙酸类以双氯芬酸钠，即扶他林为最常用。用法每日3次，每次50毫克。它不仅有口服制剂，还有可以在局部应用的乳胶剂以及缓释剂，可以减轻胃肠道副作用。它的疗效肯定。

    (6)喜康类有炎痛喜康等，因其副作用很大，已很少使用。

    (7)吡唑酮类有保泰松，羟基保泰松等。本药因毒性大，也已很少用。

 

 

 

    非甾体类消炎药通常被用于多种情况下的疼痛性疾病包括关节炎、滑囊炎、肌腱炎、痛风、经期痉挛、扭伤、劳损以及其他的损伤。也可用来治疗术后那些不需要麻醉性镇痛药的轻微疼痛，或是作为一段强效镇痛治疗后的后续治疗。非甾体类消炎药还可以作为那些不能够接受麻醉镇痛药物的患者急性疼痛的替代治疗。

    非甾体类消炎药是一类通过抑制前列腺素合成酶从而消除炎症的药物，它们都是有效的镇痛药物。其中有一些包括水杨酸类、布洛芬及消炎宁同还可以用来退热。

    尽管非甾体类消炎药被划分为多种化学类型，但通常可分为非选择性或是环氧化酶-2选择性药物。属于非选择性NSAIDs包括扶他林、依托度酸、氟吡洛芬、布洛芬、痛力克、瑞力芬、萘普生、甲氧萘丙酸钠、恶丙嗪。环氧合酶-2选择性药物包括塞来考昔（西乐葆）及罗非考昔(万络)。

非选择性NSAIDS抑制环氧合酶-1及环氧合酶-2。环氧合酶-1对于维持内环境稳定非常重要，诸如血小板聚集、调节肾脏和胃的血流、调节胃酸分泌等。对于环氧合酶-1的抑制被认为是NSAIDS毒性的主要原因，包括胃溃疡及出血性疾病。环氧合酶-2是导致疼痛及炎症的首要因素，塞来考昔及罗非考昔都    属于相对选择性作用的药物，也可导致与非选择性NSAIDS相似的不良反应，但发生的频率在一定程度上减少。

NSAIDS镇痛效应的机制尚未完全清楚，退热则是通过抑制前列腺素E2的合成而发挥作用。

 

 

     非甾体类抗炎药是轻度疼痛的首选药物，临床上常用于轻、中度疼痛病人身上。非甾体类抗炎药使用的特异性指征是疼痛伴有肿瘤外周组织炎性反应，如皮肤转移结节或浸润，另一个指征是骨转移引起的疼痛;非甾体类抗炎药不产生耐药性，也没有生理或心理依赖性。单独使用时，其镇痛作用有天花板效应，使用剂量不能超过包装说明上的极限剂量。

     非甾体类抗炎药与阿片受体有不同的镇痛机制，使用阿片类药物和非甾体类抗炎药，其镇痛作用比单用各药的效果强。

     非甾体类抗炎药主要的不良反应发生于肾或胃肠道。如消化不良、胃灼热、恶心、呕吐、食欲欠佳、腹泻、便秘、腹痛等，也能造成胃肠道出血、溃疡及穿孔等严重反应。有胃、肾疾病，血小板减少及易过敏的病人应慎用。

     在使用非甾体类抗炎药药物治疗中，监测肝肾功能。对于老年病人，有肾功能不全、心力衰竭、肝功能不全、低血容量的患者，以及伴用其他具有肾毒性药物，如利尿药、血管紧张素Ⅱ药物或儿茶酚胺类药物的患者，非甾体类抗炎药诱发肾功能障碍的危险性更大。，正在接受放化疗、血小板潜在降低或出血的病人不应选本类药物。

 

    1．剂量个体化。应明确即使按体重给药，仍可因个体差异而使血中药物浓度各不相同。应结合临床对不同病人选择不同剂量。老年人宜用半衰期短的药物。

    2．中、小剂量NSAID有退热止痛作用，而大剂量才有抗炎作用。

    3．通常选用一种NSAID，在足量使用2～3周后无效，则更换另一种，待有效后再逐渐减量。

    4．不推荐使用两种NSAID，因为疗效不增加，而副作用增加。

    5．在选用一系列NSAID后，如未出现有突出疗效，可选用便宜和安全的药物。

    6．有2～3种胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物，或者选择胃肠道安全性高的选择性COX-2抑制剂（如西乐葆）。

    7．具有一种肾脏危险因素时，选用合适的NSAID（如舒林酸），有两种以上肾脏危险因素时，避免使用NSAID。

    8．用NSAID时，注意与其他药物的相互作用，如β受体阻断剂可降低NSAID药效；应用抗凝剂时，避免服用阿司匹林；与洋地黄合用时，应注意防止洋地黄中毒。

 

    三、非甾体类抗炎药副作用及防治

 

    (一)非甾体类抗炎药对胃肠道的副作用及其防治

 

    前列腺素除了有促进炎症反应的作用外，还在对出血的控制、保护胃粘膜方面有重要作用。由于NSAID抑制了前列腺素的合成，在起抗炎作用的，也造成了对胃肠道的副作用。其主要表现为胃、十二指肠溃疡引起的上消化道出血。据美国FDA统计，服用NSAID 3个月的患者，胃肠道溃疡、出血和穿孔的发生率为1%～2%，服用1年的患者则发生率在 2%～5%。

    机制

    1．对粘膜表面直接的损害以普通阿司匹林最为突出。有人报道正常胃肠粘膜的血液丢失为每日2ml，服用阿司匹林后为每日l～15ml。在服用阿司匹林后 1 小时内，胃镜检查发现胃粘膜小红点和红斑。粘膜糜烂发生在服用阿司匹林3～7日内。阿司匹林是相对可溶性的弱酸，在pH<3.5时去离子化，成为脂溶性，扩散入粘膜细胞，转变成离子形式，造成粘膜细胞损伤。，提高胃液pH值，使用肠溶性阿司匹林可以减少粘膜损害。

    2．全身前列腺素合成的抑制胃及十二指肠粘膜的局部前列腺素可以增加上皮细胞分泌碳酸氢根离子以中和氢离子；还可以增加上皮细胞表面斥水性的磷脂颗粒的含量，对粘膜也起一定保护作用；，前列腺素增加粘膜的血流，而粘膜的血流对于提供基本的养分和清除漏过粘膜屏障的氢离子非常重要。实践表明，外源性的前列腺素，如甲基前列腺素主要是通过维持粘膜血流量使得粘膜在与毒性物质接触后免受损害。当前列腺素合成受抑制时，粘膜分泌碳酸氢根离子、粘膜的血流量及上皮表面磷脂颗粒均减少，使粘膜的防御能力下降，导致粘膜损害。实验表明胃肠道外使用NSAID同样可以造成溃疡，因NSAID可以通过血液、胆汁、十二指肠、胃反流三条途径达到胃肠粘膜。较弱的前列腺素抑制剂造成的胃肠道损害也较小。

    3．抗血小板凝集效应NSAID抑制血小板凝集，使得十二指肠原有的溃疡出血。肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血，其主要是抑制了血栓素A2的合成。

    4．其他机制指的是与前列腺素有关或无关的机制，可能与白细胞功能和淋巴细胞的免疫调节有关。，NSAID引起胃肠道损伤的机制较复杂。NSAID的胃肠道副作用包括临床上出现腹部不适，内镜所见的粘膜损害和溃疡及各种并发症。

    防治

    易出现胃肠道副作用的危险因素是①原有溃疡及其他并发症者；②饮酒（腐蚀作用），吸烟（抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌），饮咖啡（诱导盐酸分泌）和酸性饮料（降低pH）；③使用皮质激素或用华法林抗凝者；④儿童、孕妇及大于60岁老人；⑤大剂量或长期使用NSAID者；⑥对NSAID不耐受者；具有①、②以上两种因素的患者，溃疡发生率为普通人群的2～3倍。老年人中发生有生命危险的胃、十二指肠穿孔和出血者比例高，与NSAID相关的死亡几乎均发生在60岁以上的人群中。对有2～3种危险因素为高危者，在服用NSAID时为防止出血、穿孔，要用预防药物。要严格掌握NSAID的适应证，对确有炎症存在者才给予NSAID，对仅有疼痛而没有炎症的病人可以给一些简单而有效的止痛药。对有炎症病人还可以选择其他治疗方法，如关节腔内注射非酰基水杨酸盐或小剂量皮质激素，或者选择具有较高胃肠道安全性的NSAID，比如选择性COX-2抑制剂。

 

    (二)非甾体类抗炎药对肾脏的副作用及其防治

 

    机制

    NSAID对肾脏副作用的机制在于肾脏灌注和肾小球滤过率的下降。PGE2、PGI2可以扩张血管，抑制肾小管对血管紧张素的反应，维持肾血流量。NSAID抑制前列腺素合成，使得肾灌注不能得以维持，致使体液和电解质紊乱，可发生从轻微的水钠潴留、高血钾到可逆性的急性肾脏功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。

    有以下一些危险因素者易发生肾脏副作用①年龄大于60岁；②动脉硬化，或服用利尿剂者。③血肌酐>177.8μmol/L，肾功能下降者。④肾低灌注如低钠、低血压，肝硬化、肾病综合征、充血性心力衰竭、使用利尿剂等。

    防治    

在没有明确的危险因素存在时，NSAID对肾脏的副作用很小。相对而言，舒林酸和双水杨酸酯比其他NSAID对肾脏的副作用更小一些。舒林酸在口服吸收代谢成具有活性的硫化物类和无活性的砜类产物，其中硫化物是前列腺素合成酶的抑制剂，具有较强的抗炎、镇痛、解热作用。舒林酸的生物活性存在于硫化代谢物中，其本身是前体药物，而非活性的亚砜产物，较其他NSAID对胃粘膜刺激小。更重要的是舒林酸对肾外环氧化酶的活性有明显抑制作用，但不影响尿-酮-前列腺素F1α排出量，亦不影响肌酐清除率和对氨基马尿酸的清除及血浆肾素活性，所以当肾血流量和肾小球滤过率紧密依赖于前列腺素生成的肾功能轻度损害的病人，舒林酸可能是其他NSAID的安全替代品。对正在进行抗高血压治疗的病人，舒林酸亦是最合适的抗炎药，因为它不同于其他NSAID，和抗高血压药物很少发生相应作用。在有危险因素存在时，所有NSAID的副作用都相似，舒林酸和双水杨酸酯的优越性并不突出。有些作者认为当有肾脏危险因素存在时，应避免使用所有NSAID。

 

 

 

    NSAID大多为有机酸，与血浆蛋白有高度结合力，从而增加药物在炎症部位的浓度而发挥作用。多数病人对NSAID均能耐受。但几乎无一种NSAID是安全的，主要毒性反应除胃肠道和肾脏方面外，尚有中枢神经系统、血液系统、皮肤和肝脏等副作用，这些副作用的发生常与剂量有关。少数病人发生过敏反应，如风疹、过敏性鼻炎、哮喘。这同使用剂量无关。这是由于前列腺素合成的减少，造成小血管和支气管痉挛所致。

    常见的中枢神经症状有嗜睡，神志恍惚，精神忧郁等。有报道布洛芬导致无菌性脑膜炎和吲哚美辛导致头痛。老年人应用吲哚美辛、萘普生、布洛芬可发生精神模糊。超剂量的阿司匹林可造成昏迷。阿司匹林还可致耳鸣，听力丧失。

    许多NSAID能抑制血小板环氧化酶的活性，阻断凝血恶烷的产生，从而减少血小板的粘附作用，使原有溃疡部位出血，这种作用在服用小于每日80mg的阿司匹林时更易发生。对正在抗凝治疗的病人应避免使用NSAID，因NSAID与血浆蛋白结合可替代华法林与蛋白结合的位点，从而增加华法林的抗凝效应。手术前2周应停用阿司匹林，在必须使用NSAID时，可选用布洛芬、托美丁等，因它们在24小时内完全排出，且对血小板的凝集作用很小。

    NSAID对肝脏的毒性作用较小，但15%的病人有在服用NSAID后可有血清转氨酶水平升高，胆红素增多，凝血活酶时间延长，但严重的肝功损害少见，且停药后均可恢复正常。保泰松所致的肝细胞胆汁淤积和肉芽肿肝炎可以使某些病人致命。

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