认识什么是霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤能否治愈呢

 

 

    霍奇金淋巴瘤与其他恶性淋巴瘤不同，具有以下特点

    1、病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由临近的淋巴结向远处扩散；原发于淋巴结外的霍奇金淋巴瘤少见。

    2、瘤组织成分多种多样，含有一种独特的瘤巨细胞即Reed－Sternberg细胞(R-S细胞）。瘤组织中常有多种炎症细胞浸润和纤维化。

 

 

    1、淋巴结肿大淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤的最常见临床表现，90%患者以淋巴结肿大就诊，约70%表现颈部淋巴结肿大，50%具有纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大。

    2、淋巴结外器官受累的临床表现霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织少见(＜10%)，原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍，引起多种多样的临床表现。

    3、全身症状初诊时多数患者无明显全身症状，20%～30%患者表现发热、盗汗、消瘦。发热可为低热，有时为间歇高热(Pel-Ebstein热)。可有瘙痒、乏力等。

    4、不同组织学类型的临床表现结节性淋巴细胞为主型占HL的4%～5%。发病的中位数年龄为35岁，男性多见，男女之比3∶1。病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期限局性病变，约80%属Ⅰ、Ⅱ期。自然病程缓慢，预后好。治疗完全缓解率可达90%，10年生存率约90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者预后差。富于淋巴细胞型经典型霍奇金淋巴瘤约占6%，平均年龄较大，男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变，罕见巨块病灶、纵隔病变及B症状，预后较好，但生存率较NLPHL低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见，占60%～80%。多见年轻成人及青少年，女性略多。常表现纵隔及膈上其他部位淋巴结病变。预后较好。混合细胞型在欧美国家占15%～30%。不同年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，预后较差。淋巴细胞减少型少见，约1%。多见于老年人及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓，诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散。常伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。

    5、临床分期与播散方式

    (1) 临床分期霍奇金淋巴瘤的病变范围(分期)采用AnnArbor/Cotswords分期系统(表3)。根据全身症状、体检、实验室检查及影像学检查等临床分期检查(表4)确定病变范围为临床分期(clinicalstaging，CS)；在临床分期基础上对病变部位(受累淋巴结及器官)进行必要的活检，以及剖腹探查，脾切除术进一步确定病变范围及性质为病理分期(pathologicstaging，PS)。图2表示霍奇金淋巴瘤分期定义的淋巴结解剖区。准确的分期是制定正确治疗方案的重要依据。由于近年报道根据临床分期与根据剖腹探查病理分期制定的扩大野照射疗效间无显著差异，以及化疗的早期应用和剖腹探查招致的并发症和延迟治疗，剖腹探查已不再作为分期检查的常规方法。

    (2) 播散方式霍奇金淋巴瘤通常表现由原发灶沿淋巴路向邻近淋巴结有规律的逐站播散。晚期发生血行播散。

 

    (1)病变部位淋巴结等正常淋巴组织结构全部或部分破坏。

    (2)呈现多种非肿瘤性反应性细胞成分，多为淋巴细胞，并可见浆细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞及纤维组织。在多种反应性细胞成分背景中散在数量不等的典型RS细胞及其变异型(图1)。典型RS细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，胞质丰富。若细胞表现对称的双核称“镜影细胞”。RS细胞及不典型(变异型)RS细胞是霍奇金淋巴瘤的真正肿瘤细胞。最近应用单细胞显微技术结合免疫表型和基因型检测证明RS细胞来源于淋巴细胞，主要来源于B淋巴细胞。

    病理组织学分类近30余年来国际上广泛采用1965年制定的霍奇金淋巴瘤Rye分类方案(表1)。新近提出的WHO分类(表2)将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型(nodularlymphocyte-predominant，NLPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤(classicalHL)。结节性淋巴细胞为主型组织学表现多呈结节性生长方式．背景多为淋巴细胞及上皮样组织细胞。典型的RS细胞罕见，大多数为变异的淋巴细胞和组织细胞称L/H(lymphocytic/histocytic)细胞，细胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周，似“爆玉米花样”故又称爆玉米花(popcorn)细胞，L/H细胞表达B细胞相关抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)阳性，上皮细胞膜抗原(EMA)阳性而CD15及CD30均阴性。临床多表现颈部限局性病变，局部治疗疗效好，预后好。经典型霍奇金淋巴瘤又分为结节硬化型(nodularsclerosis)、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-richclassicalHL)、混合细胞型(mixedcellularityHL)和淋巴细胞减少型(lymphocytedepletionHL)4个亚型，与Rye分类雷同。欧美发达国家以结节硬化型多见，我国以混合细胞型较多。WHO分类较好地反映了不同组织学类型与其病程、临床生物学特征及预后的相关性。目前我国正在推广应用WHO分类。

 

    1、淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤最常见的临床表现，90%患者以淋巴结肿大就诊，约70%表现颈部淋巴结肿大，50%具有纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大。淋巴结肿大可以压迫邻近器官组织造成功能障碍和相应临床表现。如一侧肢体水肿、胸腹水、少尿等。

    2、淋巴结外器官受累的临床表现霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织的少见(<10%)，原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍，引起多种多样的临床表现。常见部位是小肠、胃和咽淋巴环。可累及神经系统造成截瘫、累及骨骼出现病理性骨折，可侵犯骨髓、乳腺、甲状腺等。

    3、全身症状在55%患者初诊时可以出现，20%～30%患者表现发热、盗汗、消瘦。发热可为低热，1/6的患者出现周期性发热(Pel-Ebstein 热)，特点为数日内体温逐渐升高，达到38~40℃，持续数天后逐渐下降，经过10天或更长时间的间歇期，体温又复上升，周而复始，并且逐渐缩短间歇期。可有瘙痒、乏力、饮酒后淋巴结疼痛等。

    4、不同组织学类型的临床表现结节性淋巴细胞为主型占HL的4%～5%。发病中位年龄为35岁，男性多见，男女之比3∶1。病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期局限性病变，约80%属Ⅰ、Ⅱ期。自然病程缓慢，预后好。治疗完全缓解率可达90%，10 年生存率约90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者预后差。富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤约占6%，平均年龄较大，男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变，罕见巨块病灶、纵隔病变及B症状，预后较好，但生存率较NLPHL低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见，占60%～80%。多见于年轻成人及青少年，女性略多。常表现纵隔及隔上其他部位淋巴结病变。预后较好。混合细胞型在欧美国家占 15%～30%。不同年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，预后较差。淋巴细胞消减型少见，约1%。多见于老年人及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓，诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散。常伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。

 

 

    1.治疗常规 HD一般按临床分期采用化疗和放射治疗。

    (1)ⅠA和ⅡA期首选放射治疗(次全淋巴结照射或区域照射)。

    (2)ⅠBⅡB和ⅢA期首选全淋巴结照射。

    (3)ⅢB期和LD亚型首选化疗，以后可酌情进行放射治疗

    (4)纵隔大肿块(横径>1/3胸腔横径)应先作化疗2周期肿物缩小后再放疗。

    (5)Ⅳ期病人以化疗为主，目前为多数学者接受的治疗方案

    ①剂量每4～6周40～44Gy

    ②照射野次全淋巴结(STLI)照射膈上病变采用斗篷野和全肋形野照射,膈下病变采用倒丫野和斗篷野。全淋巴结(TLI)照射即斗篷野加倒丫野。

    ③儿童患者由于处于发育期为了防止放射引起的发育障碍，放疗剂量应适当降低，照射野也适当限制，如改为局部扩大野。

    根据不同年龄剂量调整如下<5岁 20Gy5～10岁 25Gy，11～15岁 30Gy早期HD通过照射可取得良好根治性效果美国Stanford大学的结果如表12。近年来对于早期霍奇金病由于治愈率高和减少第2原发癌的发生治疗趋向保守。适当病例可以进行区域性照射加化疗远期结果和全淋巴结照射相同。

    2.化学治疗 随着新药的增多特别是近20年来联合化疗的发展和经验的积累HD的化疗效果已有明显提高常用化疗 约75%～80%的HD病人通过MOPP治疗可达完全缓解约60%～65%的病人可得治愈ABVD作为与MOPP不交叉耐药的补充治疗，可在一定程度上提高MOPP的疗效(表1415)。

 

 

    霍奇金淋巴癌的治疗策略是以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗，化疗方案主要有MOPP方案和ABVD方案两种。

    应用MOPP方案对霍奇金淋巴癌患者进行化疗始于1963年，化疗药物包括氮芥（M）、长春新碱（O）、甲基苄肼（P）、泼尼松（P），MOPP方案化疗周期较长，至少要进行6个疗程，患者的完全缓解率可达80%，长期无病生存率达50%。完全缓解后的霍奇金淋巴癌患者复发后再用MOPP方案化疗，仍有59%的患者可获得第二次完全缓解，该治疗方案的不良反应是对生育功能的影响及引起继发性肿瘤，据不完全统计，化疗延续3个月以上的患者第二种肿瘤的发生率为3%～5%，不孕率为50%。

    ABVD化疗方案提出较前者晚，化疗药物包括阿霉素（A）、博来霉素（B）、长春碱（V）、甲氮咪胺（D），该化疗方案的缓解率和5年无病生存率均优于MOPP方案，且对于生育功能的影响比价小，也不引起继发性肿瘤，已逐渐称为霍奇金淋巴癌的首选化疗方案。由于维持治疗不延长生存期，而且增加化疗毒性并抑制免疫功能，故主张ABVD方案缓解后再巩固2个疗程，即结束治疗。

 

 

    霍奇金淋巴瘤的治疗是化疗为主，放疗为辅的联合治疗方案。

　　现代化疗和放疗的应用使霍奇金淋巴瘤已成为可治愈的肿瘤，但大量长期生存患者的随诊结果显示15年死亡率较普通人群高31%，死亡原因中第二肿瘤占11%～38%（实体瘤和急性非淋巴细胞白血病），急性心肌梗死13%，肺纤维化1%～6%。还可引起甲状腺功能障碍、不育以及畸形等。MOPP及COPP化疗方案中烷化剂（氮芥、环磷酰胺）及丙卡巴肼可导致急性非淋巴细胞白血病及不育，ABVD方案中阿霉素等蒽环类药物可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博莱霉素可产生肺纤维化。放疗可引起实体瘤（如肺癌、乳腺癌、胃癌、骨癌、甲状腺癌等），心脏损害使急性心肌梗死的危险增加3倍（斗篷野照射），放射性肺炎（斗篷野照射）及不育（照射卵巢、睾丸）。在对HL治疗远期并发症新认识的基础上，提出了防止和减少远期严重并发症、提高生存质量的新治疗策略。目前早期霍奇金淋巴瘤的治疗主要根据患者临床分期结合预后因素制定新的治疗策略。主要不良预后因素包括年龄》50岁、B症状（主要指发热、消瘦）、纵隔或脾巨大肿块病变（巨大肿块指肿块最大直径≥10cm，纵隔巨大肿块指后前位胸部X线片肿块最大直径≥胸椎5～6水平胸腔内径的1/3）、病变≥3个淋巴结区受累、血沉快（≥30mm/h伴有B症状，≥50mm/h不伴有B症状）。90年代以来分析百万电子伏特X线的治疗资料得出达到照射野内肿瘤控制率98%，亚临床灶肿瘤照射量为32.4Gy，《6cm肿瘤照射量为36.9Gy，》6cm肿瘤照射剂量37.4Gy。新资料表明照射剂量可适当减少。根据放疗和化疗作用的不同特点和远期并发症的不同，取长补短有机结合，可适当减少放射剂量及缩小放射野，适当减少化疗周期数及减少烷化剂的应用。适量应用蒽环类药物及博莱霉素可减少心脏损害和肺毒性的并发症。采用ABVD化疗方案可避免第二肿瘤和不育，从而在保持或提高早期（Ⅰ、Ⅱ期）霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下，减少远期并发症，改善生活质量。由于ABVD化疗方案的治疗反应率、无进展生存和毒性耐受情况优于传统的MOPP方案或MOPP/ABVD交替方案，所以该方案目前成为霍奇金淋巴瘤治疗的首选。

　　晚期（Ⅲ、Ⅳ期）霍奇金淋巴瘤的治疗联合化疗是晚期（Ⅲ、Ⅳ期）霍奇金淋巴瘤的主要治疗手段。常用的联合化疗方案是ABVD方案，治疗完全缓解率75%～82%。通常共需6～8个周期。Ⅲ、Ⅳ期患者治愈率50%～70%。巨块病灶或残存病灶应加病灶野放疗。

　　1）目前有三种流行的化疗方案

　　（1）ABVD方案1970年代诞生于意大利，是目前首选的化疗方案。命名的四个字母来自于疗法的四个用药阿霉素、博莱霉素、长春花碱、达卡巴嗪。

　　（2）Stanford Ⅴ方案1988年诞生。它的化疗疗程通常是ABVD的一半，用药剂量更大。经ABVD方案治疗的5年生存率要高于该方案。此方案重点在对直径大于5cm的肿块和大脾进行放疗。

　　（3）BEACOPP方案由德国霍普金斯研究组发明，流行于欧洲。这种疗法主要针对II期以后的患者。用药包括阿霉素、博莱霉素、长春花碱、丙卡巴肼、依托泊甙、强的松。研究表明，此疗法对非早期患者的治愈率比ABVD针对同类患者的治愈率高10%~15%，但总生存和二次无进展生存期无统计学差异。

　　2）化疗原则

　　（1）Ⅰ期A-Ⅱ期A非巨块型患者采用ABVD方案×4疗程，缓解后受累野局部放疗（20~30Gy）。也可以单纯放疗。

　　（2）Ⅰ期A-Ⅱ期A巨块型患者采用ABVD方案×4~6疗程，缓解后局部放疗（受累野初始病变》5cm的照射36Gy），放疗应包括纵隔和双侧锁骨上区。

　　（3）Ⅰ期B-Ⅱ期B和Ⅲ-Ⅳ期和各期淋巴细胞消减型患者应采用ABVD方案×6~8疗程，缓解后局部放疗（受累野初始病变》5cm的和脾区病灶的照射36Gy）。

　　（4）NLPHL患者ⅠA-ⅡA期可以单纯受累野照射。Ⅲ-Ⅳ期的可单纯联合化疗，配合缓解后受累野照射，化疗选择包含烷化剂为主的方案，治疗中可加入美罗华以提高疗效。

　　（5）挽救治疗初治应用联合化疗不能达到完全缓解的难治病例或完全缓解后复发病例需给予挽救治疗。可以选择的化疗方案如ICE、DHAP、ESHAP、Mini-BEAM、MINE等。单纯放疗后复发的采用化疗联合局部放疗。短期（12个月内）复发病例及初治联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例，应进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗，其中化疗尚敏感的病例疗效较好，长期生存率为30%～50%。异基因造血干细胞移植是进展期年轻患者的选择，减低预处理剂量的移植方法降低了移植相关死亡率，是今后有可能广泛开展的移植方式。

　　（6）复发性经典型霍奇金淋巴瘤治疗的新药物靶向药物CD30单克隆抗体，SGN35和作用于组蛋白去乙酰激酶的抑制剂Panobinostat的临床试验结果展现了良好的应用前景。美罗华、来那度胺和自体LMP2蛋白特异性CTL治疗复发性EBV+霍奇金淋巴瘤为控制该肿瘤开辟了新的道路。

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