氯霉素的作用与功效 氯霉素的禁忌

 

     一、氯霉素的作用与功效  

 

 

    氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。

    细菌细胞的70S核糖体是合成蛋白质的主要细胞成分，它包括50S和30S两个亚基。氯霉素通过可逆地与

    50S亚基结合，阻断转肽酰酶的作用，干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从而使新肽链的形成受阻，抑制蛋白质合成。由于氯霉素还可与人体线粒体的70S结合，因而也可抑制人体线粒体的蛋白合成，对人体产生毒性。因为氯霉素对70S核糖体的结合是可逆的，故被认为是抑菌性抗生素，但在高药物浓度时对某些细菌亦可产生杀菌作用，对流感杆菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。

    氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。

    各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。细菌对氯霉素产生耐药性比较慢，可能是通过基因的逐步突变而产生的，但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性，获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶（acetyltransferase）使氯霉素灭活。

 

 

    氯霉素自肠道上部吸收，

    一次口服1.0g后2小时左右血中药物浓度可达到峰值（约10～13mg/L）。血浆t1/2平均为2.5小时，6～8小时后仍然维持有效血药浓度。氯霉素广泛分布于各组织和体液中，脑脊液中的浓度较其他抗生素为高。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶型有关。肌内注射吸收较慢，血浓度较低，仅为口服同剂量的50%～70%，但维持时间较长。注射用氯霉素为琥珀酸钠盐，水中溶解度大，在组织内水解产生氯霉素。

    氯霉素在体内代谢大部分是与葡萄糖醛酸相结合，其原形药及代谢物迅速经尿排出，口服量5%～15%的有效原形药经肾小球过滤而排入尿中，并能达到有效抗菌浓度，可用于治疗泌尿系统感染。肾功能不良者使用时应减量。

 

 

    氯霉素为广谱抑菌剂。通过脂溶性可弥

    散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽酶，使肽链的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。

    氯霉素一般对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。敏感菌有肠杆菌科细菌（如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等）及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。本品对厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等也有相当作用。但对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。

细菌对氯霉素有发展缓慢的耐药性，主要产生乙酰转移酶。通过质粒传递而获得。某些细菌的一些菌株（绿脓杆菌、变形杆菌、克雷伯菌等）也因改变了细菌胞壁通透性,使氯霉素不能进入菌体而耐药。

 

    主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、李司忒菌、布氏杆菌、败血出血性巴斯德杆菌、白喉杆菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和一些厌氧菌。其中肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌较易发生耐药。

    金黄色葡萄球菌部分敏感。肠杆菌科的一些菌，如沙门菌（包括伤寒杆菌）、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等大部菌株对本品敏感，但耐药菌株已日见增多。沙雷杆菌、普鲁威登菌、吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌的多数菌株对本品耐药。

口服吸收良好（75%～90%）。口服15mg/kg后2～3小时血药达峰，为10～20μg/ml。静脉滴注同量药物的血药峰浓度略高于上值。Vd为0.92L/kg，蛋白结合率约为50%，t1/2约为3小时。

    新生儿的t1/2显著高于成人，2周龄以下者t1/2约为24小时，2～4周龄者约为12小时。本品在体内分布良好，可进入胸水、腹水、滑膜液和玻璃体内，脑组织中药物浓度可高于血清浓度几倍，但脑脊液药物浓度只为血清浓度的1/2。可透过胎盘，并进入乳汁。在胆汁中含量较低。

    正常肝功能者，有90%药物在肝内与葡萄糖醛酸结合失活，2%药物脱乙酰基和脱氯，另有8%在尿中原形排泄。

    主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门菌、脆弱拟杆菌感染。与氨苄西林合用于流感嗜血杆菌性脑膜炎。由脑膜炎球菌或肺炎链球菌引起的脑膜炎，在病人不宜用青霉素时，也可用本品。外用治疗沙眼或化脓菌感染。

 

 

    1、氯霉素为广谱抗菌素

    通过抑制细菌蛋白质合成而产生抑菌作用;对大多数革兰氏阴性和阳性细菌有效,而对革兰氏阴性菌作用较强;特别是对伤寒、副伤寒杆菌作用最强;对流感杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌的作用亦强;对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌亦有抑制作用;对立克次体、沙眼衣原体也有效;对革兰氏阳性细菌的作用不及青霉素和四环素。

    因有严重的毒副作用,氯霉素一般不用于轻度感染,主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门氏菌属感染,可与氨苄西林用于流感嗜血杆菌性脑膜炎。

    2、氯霉素可以杀菌

    细菌细胞的70S核糖体是合成蛋白质的主要细胞成分,它包括50S和30S两个亚基。氯霉素通过可逆地与50S亚基结合,阻断转肽酰酶的作用,干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合,从而使新肽链的形成受阻,抑制蛋白质合成。由于氯霉素还可与人体线粒体的70S结合,因而也可抑制人体线粒体的蛋白合成,对人体产生毒性。因为氯霉素对 70S核糖体的结合是可逆的,故被认为是抑菌性抗生素,但在高药物浓度时对某些细菌亦可产生杀菌作用,对流感杆菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。

    3、氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用

    氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用,且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强,对立克次体感染如斑疹伤寒也有效,但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制蛋白质合成。 各种细菌都能对氯霉素发生耐药性,其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见,伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。细菌对氯霉素产生耐药性比较慢,可能是通过基因的逐步突变而产生的,但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性,获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶使氯霉素灭活。

 

 

    氯霉素的抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制蛋白质合成。

    氯霉素为广谱抗菌素,通过抑制细菌蛋白质合成而产生抑菌作用;对大多数革兰氏阴性和阳性细菌有效,而对革兰氏阴性菌作用较强;特别是对伤寒、副伤寒杆菌作用最强;对流感杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌的作用亦强;对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌亦有抑制作用;对立克次体、沙眼衣原体也有效;对革兰氏阳性细菌的作用不及青霉素和四环素。

    因有严重的毒副作用,氯霉素一般不用于轻度感染,主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门氏菌属感染,可与氨苄西林用于流感嗜血杆菌性脑膜炎。

 

 

    主要不良反应是抑制骨髓造血机能。症状有二

    一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；

    二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。

     为了防止造血系统的毒性反应，应避免滥用，应用时应勤查血象，氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。

    [注意事项]包括有氯霉素、甲砜霉素及无味氯霉素等。氯霉素为广谱抗生素，由于其对血液系统的毒性较大，故已较少用。外用其滴眼剂防治眼部感染。注意主要不良反应有粒细胞及血小板减少、再生障碍性贫血等。久用可致视神经炎 、共济失调及二重感染等。有时有消化道反应。新生儿可致灰婴综合症，故禁用。精神病人可致严重反应，故禁用。肌注易致严重反应。甲砜霉素抗菌谱与氯霉素相似，且不会出现再生障碍性贫血。肾功能不良时需减小剂量。儿童可服用无味氯霉素。

 

 

    1.开始治疗前应检查血项（白细胞、分类及网织细胞计数），随后每48小时再查一次，治疗结束还要定期检查血象，一旦出现异常，应立即停药。

    2.氯霉素治疗时，对用口服降血糖药的糖尿病患者或服抗凝血药者，尤其是老年人，应分别检测血糖及凝血酶原时间，以防药效及毒性增强。

    3.对肝肾功能不良，G-6PDH缺陷者、婴儿、孕妇、乳妇应慎用。

    4.用药时间不宜过长，一般不超过二个月，能达到防止感染复发即可，避免重复疗程。

 

 

    1．由于可能发生不可逆性骨髓抑制，本品应避免重复疗程使用。

    2．肝、肾功能损害患者宜避免使用本品，如必须使用时须减量应用，有条件时进行血药浓度监测，使其峰浓度在25mg/L以下，谷浓度在5mg/L以下。如血药浓度超过此范围，可增加引起骨髓抑制的危险。

    3．在治疗过程中应定期检查周围血象，长程治疗者尚须查网织细胞计数，必要时作骨髓检查，以便及时发现与剂量有关的可逆性骨髓抑制，但全血象检查不能预测通常在治疗完成后发生的再生障碍性贫血。

    4．对诊断的干扰采用硫酸铜法测定尿糖时，应用氯霉素患者可产生假阳性反应。

    孕妇及哺乳期妇女用药由于氯霉素可透过胎盘屏障，对早产儿和足月产新生儿均可能引起毒性反应，发生“灰婴综合征”，在妊娠期，尤其是妊娠末期或分娩期不宜应用本品。

本品自乳汁分泌，有引致哺乳婴儿发生不良反应的可能，包括严重的骨髓抑制反应，本品不宜用于哺乳期妇女，必须应用时应暂停哺乳。

    儿童用药新生儿由于肝脏酶系统未发育成熟，肾脏排泄功能又差，药物自肾排泄较成人缓慢，故氯霉素应用于新生儿易导致血药浓度过高而发生毒性反应（灰婴综合征），故新生儿不宜应用本品，有指征必须应用本品时，如有条件应在监测血药浓度条件下使用。

    老年患者用药老年患者组织器官大多退化，功能减退，自身免疫功能亦降低，氯霉素可致严重不良反应，故老年患者应慎用。

 

 

    氯霉素为广谱抗生素,由于其对血液系统的毒性较大,故已较少用。外用其滴眼剂防治眼部感染。注意:主要不良反应有粒细胞及血小板减少、再生障碍性贫血等。久用可致视神经炎、共济失调及二重感染等。有时有消化道反应。新生儿可致灰婴综合症,故禁用。精神病人可致严重反应,故禁用。肌注易致严重反应。甲砜霉素抗菌谱与氯霉素相似,且不会出现再生障碍性贫血。肾功能不良时需减小剂量。儿童可服用无味氯霉素。

    1、氯霉素的副作用有再生不良性贫血

    这是氯霉素最严重副作用,即使停药也无法恢复,是一种所有由骨髓制造的血球都减少的病症(pancytopenia);虽然发生的机率极低,却能致死(死亡率高达80%)。一般而言,口服氯霉素的再生不良性贫血发生机率约为四万分之ㄧ,点氯霉素眼药水的发生机率则约为二十万分之ㄧ以下。直到目前为止,氯霉素引起再生不良性贫血发生的可能性,仍无法以任何方式预测。

    2、 新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综合征

    表现为腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性面色苍白等。也有用量很小而发病者。滴眼液也可致血小板减少性紫癜有药物相关性急性白血病发生过敏反应:皮疹、药物热。有致过敏性休克的报道神经系统:精神症状,如幻觉及谵妄。

    3、氯霉素对血液系统的毒副作用

    再生障碍性贫血是最严重的一种,多在用药后2～8周发生,死亡率超过50%。表现为不可逆地全部血细胞减少,多因出血、感染等因素死亡。其发生与用药剂量无固定关系,发病机理尚不清,可能与遗传有关。另一种为中毒性骨髓抑制,临床表现贫血或伴有白细胞、血小板减少。其发生与用药剂量密切有关,当血药浓度超过 25μg/ml时容易产生此并发症,但停药后可恢复。其发病机理是骨髓细胞线粒体合成蛋白质的功能受到暂时抑制。

    4、氯霉素对神经系统的毒副作用

    少数病人可出现视神经炎或伴有周围神经炎。极少病人有头痛、抑郁、精神障碍。

    5、氯霉素的其他可能相关病症

    在孩童使用氯霉素,可增加白血病的发生机率;一般使用的时间越长,发生机率越大。氯霉素亦可造成恶心、呕吐、头痛、腹泻、耳鸣、叶酸缺乏、肝脏功能下降、周边神经炎等副作用。极少数患者可能会产生过敏现象。

    6、氯霉素对消化系统的毒副作用

    常有轻微恶心、呕吐、腹泻、纳差等。

 

 

 

    氯霉素对人类的毒性较大，能抑制骨髓造血功能造成过敏反应，引起包括白细胞减少、红细胞减少、血小板减少等在内的再生障碍性贫血。该药还可引起肠道菌群失调及抑制抗体的形成，该药已在国外较多国家禁用。

 

 

    1．伤寒和其他沙门菌属感染为敏感菌株所致伤寒、副伤寒的选用药物，由沙门菌属感染的胃肠炎一般不宜应用本品，如病情严重，有合并败血症可能时仍可选用。

    2．耐氨苄西林的B型流感嗜血杆菌脑膜炎或对青霉素过敏患者的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌脑膜炎、敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎，本品可作为选用药物之一。

    3．脑脓肿，尤其耳源性，常为需氧菌和厌氧菌混合感染。

    4．严重厌氧菌感染，如脆弱拟杆菌所致感染，尤其适用于病变累及中枢神经系统者，可与氨基糖苷类抗生素联合应用治疗腹腔感染和盆腔感染，以控制存在的需氧和厌氧菌感染。

    5．无其他低毒性抗菌药可替代时治疗敏感细菌所致的各种严重感染，如由流感嗜血杆菌、沙门菌属及其他革兰阴性杆菌所致败血症及肺部感染等，常与氨基糖苷类联合。

    6．立克次体感染，可用于Q热、落矶山斑点热、地方性斑疹伤寒等的治疗。

 

 

 

    配伍注意本品注射剂，遇强碱性及强酸性溶液，易被破坏失效。

    （1）大环内酯类和林可霉素类抗生素的抗菌作用机理与氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素与细菌核糖体的50s亚基相结合，故两者同用可发生拮抗而不宜联合应用。

    （2）氯霉素是抑制细菌蛋白质合成的抑菌剂，对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有干扰作用。应避免两类药物同用。

    （3）氯霉素能拮抗维生素B6,使机体对B6的需要量增加，亦能拮抗维生素B12的造血作用。

    （4）氯霉素对肝脏微粒体的药物代谢酶有抑制作用，能影响其他药物的药效，如显著延长动物的戊巴比妥钠麻醉时间等。

    （5）本品与某些抑制骨髓的药物如秋水仙碱、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。

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