软下疳的自然病程若未经治疗可能会持续数月，小的病损在2-4周内可能愈合。由于出现了对磺胺、四环素和氯霉素等抗生素的耐药菌株，软下疳的治疗变得有些困难。
对于全身治疗，有几种药物可供选择：
一、包括红霉素、利君沙、罗红霉素和阿齐霉素等，这些都是有效的治疗药物。
二、头孢曲松钠、治菌必妥、乐施福定和特灭菌等药物也可用于全身治疗。
对于局部治疗，可以根据不同情况选择以下方式：
一、对于未破溃的丘疹或结节，可以外部使用鱼石脂和红霉素软膏进行治疗。
二、如果是溃疡，可以用1/5000的高锰酸钾或双氧水进行冲洗，然后外用红霉素软膏。由于软下疳易于自身接种，因此局部的清洁消毒十分重要。
三、对于脓肿，穿刺时应从远处正常皮肤刺入脓腔，抽吸脓液。
当软下疳合并HIV感染时，治疗更为复杂。这类患者的溃疡愈合速度更慢，疗程需要更长。短程治疗往往无效，建议应用两种以上抗生素联合用药。有条件的情况下，最好从病灶中分离杜克雷嗜血杆菌进行抗生素敏感试验。
经过治疗3-7天后，需要再次检查患者。如果治疗有效，溃疡症状应在3日内有所改善，7日内应可见明显愈合。如果病情没有好转，我们需要考虑是否诊断正确，是否同时合并另一种STDs病原体感染，是否同时有HIV感染，或者杜克雷嗜血杆菌是否对抗生素产生耐药。通常，溃疡的愈合时间与溃疡的大小有关，较大的溃疡可能需要两周才能愈合。这个过程需要我们保持耐心，同时坚持正确的治疗方案。