失眠症的药物治疗

1药物治疗目标 

 

缓解症状，改善睡眠质量和(或)延长有效睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，减少入睡后觉醒次数，实现疗效和潜在的药物不良反应之间的平衡，提高患者对睡眠质和量的主观满意度，恢复社会功能，提高患者的生活质量。

 

药物治疗过程中，应根据以下方面选择药物种类(专家共识)：(1)临床症状；(2)治疗目的；(3)既往治疗疗效；(4)患者的倾向性意见；(5)费用；(6)可获得性；(7)共患疾病；(8)禁忌证；(9)联合用药之间的相互作用；(10)不良反应。

 

2药物治疗原则

 

(1)基本原则：在病因治疗、CBTI和睡眠健康教育的基础上，酌情给予催眠药物。

 

(2)个体化：用药剂量应遵循个体化原则，小剂量开始给药，一旦达到有效剂量后不轻易调整药物剂量。

 

(3)给药原则：按需、间断、足量。每周服药3～5 d而不是连续每晚用药。需长期药物治疗的患者宜"按需服药"，即预期入睡困难时，镇静催眠药物在上床前5～10 min服用。上床30 min后仍不能入睡时服用；比通常起床时间提前≥5 h醒来，且无法再次入睡时服用(仅适合使用短半衰期的药物)；当第2天日间有重要工作或事情时可于睡前服用；抗抑郁药不能采用间歇疗程的方法。

 

(4)疗程：应根据患者睡眠情况来调整用药剂量和维持时间：短于4周的药物干预可选择连续治疗；超过4周的药物干预需要每个月定期评估，每6个月或旧病复发时，需对患者睡眠情况进行全面评估；必要时变更治疗方案，或者根据患者的睡眠改善状况适时采用间歇治疗。

 

(5)特殊人群：儿童、孕妇、哺乳期妇女、肝肾功能损害、重度睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力患者不宜服用催眠药物治疗。

 

3药物治疗的次序(专家共识)

 

推荐用药顺序为：

 

(1)短、中效的苯二氮䓬受体激动剂(BzRAs)或褪黑素受体激动剂(如雷美替胺)；

 

(2)其他BzRAs或褪黑素受体激动剂；

 

(3)具有镇静作用的抗抑郁剂(如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平)，尤其适用于伴有抑郁和(或)焦虑症的失眠患者；

 

(4)联合使用BzRAs和具有镇静作用的抗抑郁剂；

 

(5)处方药如抗癫痫药、抗精神病药不作为首选药物使用，仅适用于某些特殊情况和人群；

 

(6)巴比妥类药物、水合氯醛等虽已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于失眠的治疗，但临床上并不推荐应用；

 

(7)非处方药如抗组胺药常被失眠患者用于失眠的自我处理，临床上并不推荐使用；此外食欲素受体拮抗剂中的苏沃雷生(Suvorexant)已被FDA批准用于失眠的治疗。

 

4药物分类

 

FDA批准的用于失眠治疗的药物包括部分BzRAs、褪黑素受体激动剂、多塞平和食欲素受体拮抗剂等。

 

 (1)BzRAs(标准)：BzRAs包括苯二氮䓬类药物(BZDs)和非苯二氮䓬类药物(NBZDs)。BzRAs对睡眠潜伏期、入睡后觉醒时间及总睡眠时间等睡眠质量指标均有不同程度改善，但大多不能优化睡眠结构(右佐匹克隆除外)。

 

BZDs主要包括艾司唑仑、三唑仑、地西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮。对焦虑性失眠患者的疗效较好。可增加总睡眠时间，缩短入睡潜伏期，减少夜间觉醒频率，但可显著减少慢波睡眠，导致睡后恢复感下降。

 

最常见的不良反应包括头晕、口干、食欲不振、便秘、谵妄、遗忘、跌倒、潜在的依赖性、次日残留的镇静作用、恶化慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征症状，以及突然停药引起的戒断综合征。

 

NBZDs包括右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆。该类药物半衰期短，催眠效应类似BZDs，对正常睡眠结构破坏较少，比BZDs更安全，日间镇静和其他不良反应较少。该类药物可以缩短客观和主观睡眠潜伏期，尤其是对于年轻患者和女性患者更明显。若最初使用的BzRAs对失眠治疗无效，则优先考虑选用同类药物中的其他药物，应根据患者对最初药物治疗的反应来重新选择药物。部分BZDs并没有明确推荐用于治疗失眠，需考虑药物活性持续时间对患者的影响，或者存在共病的患者能否从此类药物中获益。

 

(2)褪黑素受体激动剂(标准)：雷美替胺：褪黑素MT1和MT2受体激动剂，已被FDA批准用于失眠的药物治疗，用于治疗以入睡困难为主诉的失眠及昼夜节律失调导致的失眠症。

 

(3)具有镇静作用的抗抑郁药：尤其适用于抑郁和(或)焦虑伴发失眠症的治疗，失眠的治疗剂量低于抗抑郁作用所要求的剂量，这类药物包括：

 

①曲唑酮(指南)：5-羟色胺(5-HT)受体拮抗/再摄取抑制剂(SARIs)，相比三环类抗抑郁药，无或只有很小的抗胆碱能活性，适合合并抑郁症、重度睡眠呼吸暂停综合征及有药物依赖史的患者；

 

②米氮平(临床建议)：去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSA)，通过阻断5-HT2A受体、组胺H1受体而改善睡眠，可以增加睡眠的连续性和慢波睡眠，缩短入睡潜伏期，增加总睡眠时间，改善睡眠效率，尤其是对于伴有失眠的抑郁症患者，可以改善客观睡眠参数；

 

③氟伏沙明(临床建议)：具有镇静作用的选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，对α-肾上腺素能、β-肾上腺素能、组胺、M-胆碱能、多巴胺能或5-HT受体几乎不具有亲和性，可以通过延缓体内褪黑素代谢，升高内源性褪黑素的浓度来改善睡眠，缩短REM期睡眠时间，同时不增加觉醒次数，延长抑郁患者的REM睡眠潜伏期，改善抑郁和焦虑患者的睡眠；

 

④多塞平(标准)：三环类抗抑郁药(TCAs)，为FDA批准的唯一一种可用于治疗失眠的抗抑郁药，可阻断5-HT和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，同时可拮抗胆碱能受体、α1-肾上腺素能受体和组胺H1受体，因其可选择性地和较强地阻断组胺H1受体，这就使得多塞平仅通过低剂量就可以发挥镇静催眠作用；主要适用于睡眠维持困难和短期睡眠紊乱的患者。

 

 (4)联合使用BzRAs和抗抑郁剂(临床建议)：联合使用这两类药物可以达到通过不同的睡眠-觉醒机制来提高疗效的目的，同时降低高剂量的单一用药带来的毒性。BzRAs可以增加抗抑郁药的抗焦虑作用，有效地改善焦虑性失眠，作用持久且安全性高。联合此两类药物治疗的不良反应主要为轻至中度的不良反应，包括头痛、困倦、口干等。

 

(5)食欲素受体拮抗剂(标准)：苏沃雷生是一种高选择性食欲素受体拮抗剂，是该类药物中第一个获得FDA批准用于治疗失眠的药物。苏沃雷生通过阻断食欲素受体促进睡眠，可以缩短入睡潜伏期，减少入睡后觉醒时间，增加总睡眠时间。

 

 (6)其他处方药：

 

①加巴喷丁(标准)：可用于对其他药物治疗无效、对BzRAs禁忌的患者，对酒精依赖患者戒断后的焦虑性失眠、睡眠时相前移者有效，可用于治疗慢性疼痛性失眠和不宁腿综合征；

 

②喹硫平(指南)：第二代抗精神病药，可以拮抗组胺、多巴胺D2和5-HT2受体，小剂量(12.5～25.0 mg)主要发挥抗组胺作用；该药通常不用于没有明显精神疾病的患者，除非其他药物治疗失败；

 

③奥氮平(指南)：第二代抗精神病药，可拮抗5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6受体、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5受体、胆碱能M1～M5受体以及组胺H1受体，主要通过拮抗组胺H1受体发挥镇静作用，可用于治疗矛盾性失眠。

 

 (7)不推荐使用的处方药：虽然水合氯醛和巴比妥类等药物被FDA批准用于治疗失眠，但考虑到这些药物的严重不良反应、疗效指数低及易产生耐受性和成瘾性，并不推荐这些药物用于失眠的治疗，仅用于某些特殊患者的特殊情况。

 

(8)非处方药物：如抗组胺药、抗组胺药-镇痛药合用，许多失眠患者将此类药物用于失眠的自我治疗。对于这类药物的有效性和安全性的证据非常有限，不推荐用于失眠的治疗。

 

(9)褪黑素(标准)：褪黑素作用于下丘脑的视交叉上核，激活褪黑素受体，从而调节睡眠-觉醒周期，可以改善时差变化引起的失眠、睡眠时相延迟和昼夜节律失调引起的失眠，但不作为常规用药。

 

临床常用失眠治疗药物的特点见表1。

 

注：FDA：美国食品药品监督管理局；CFDA：国家食品药品监督管理总局；RLS：不宁腿综合征；a：分别为<65/≥65岁推荐剂量；b：两种形态；c：分别为老年人/年轻人的半衰期；－：国内无此药

 

表1常用失眠治疗药物的特点

 

5药物治疗调整

 

 (1)换药指征：推荐治疗剂量无效；对药物产生耐受性或严重不良反应；与正在使用的其他药物发生相互作用；长期使用(>6个月)导致减药或停药困难；有药物成瘾史的患者。

 

(2)换药方法：如果首选药物治疗无效或无法遵医嘱服药，可更换为另一种短、中效的BzRAs或者褪黑素受体激动剂。需逐渐减少原有药物剂量，同时开始给予另一种药物，并逐渐加量，在2周左右完成换药过程。

 

(3)常用减量方法：逐步减少睡前药量和(或)变更连续治疗为间歇治疗。

 

6终止药物治疗

 

(1)停药指征：患者感觉能够自我控制睡眠时，考虑逐渐减量、停药；如失眠与其他疾病(如抑郁症)或生活事件相关，当病因去除后，也应考虑减量、停药。

 

(2)停药原则：避免突然中止药物治疗，应逐步减量、停药以减少失眠反弹，有时减量过程需要数周至数个月。